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大战绿妖之后，蜘蛛侠帕克（托比•马奎尔 Tobey Maguire 饰）忍痛拒绝了他唯一的挚爱玛丽（克尔斯滕•邓斯特 Kirsten Dunst 饰），因为蜘蛛侠的身份会为自己和亲人带来巨大危险，帕克决定独立承担起蜘蛛侠的责任。 帕克一直在忙于应付各种挑战：学习超能力的灵活运用；在超级英雄与平凡大学生的双重身份下隐藏自我、小心翼翼地生活等等。帕克对玛丽越来越难以自拔，但是作为蜘蛛侠又不能对玛丽展开心扉。 好友哈利因为误会蜘蛛侠而一直处处与其为作对；唯一的亲人婶婶也对蜘蛛侠的真实身份产生了怀疑。
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Sarah(凯伦·吉兰 饰)在收到绝症诊断后，决定用克隆技术复制自己，以减轻她的离世对朋友和家人造成的痛苦；可她却奇迹般地康复了。然而，此时她申请销毁自己的克隆复制品的尝试却失败了，法院授权判罚：本体和克隆体必须进行决斗，两人只能活下来一个。
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莉比（艾什莉·贾德 Ashley Judd 饰）和丈夫尼克（布鲁斯·格林伍德 Bruce Greenwood 饰）之间的感情十分要好，两人共同养育乖巧可爱的儿子马蒂（本杰明·韦弗 Benjamin Weaver 饰），幸福生活堪称典范。可是，在忽然之间，尼克神秘失踪留下大量血迹，莉比则沦为嫌犯最终锒铛入狱。莉比将马蒂托付给了好友安吉（安娜贝丝·吉什 Annabeth Gish 饰），自己则在狱友玛格丽特（罗马·玛菲娅 Roma Maffia 饰）和伊芙琳（达文尼亚·麦克法登 Davenia McFadd
