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本•泰勒（乔舒亚•杰克逊 Joshua Jackson 饰）被告知身患癌症，即使治疗存活率也只有10%。心灰意冷的本买了辆摩托车，暂缓与未婚妻萨曼萨（莲妮•芭拉班 Liane Balaban 饰）的婚礼，瞒着父母独自一人踏上了西行之路，立志遍游途中的加拿大平原小镇，与所有巨大的地标合影，直到不列颠哥伦比亚省的温哥华岛，并寻找儿时的“格朗普斯奇兽”。旅途过程中，本遇到形形色色的人，并开始思考自己的人生与理想，包括未竟的作家梦。在中部的班夫国家公园，心急如焚的萨曼萨终于飞来请求本返回多伦多进行治疗，却发现二
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。