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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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作家本杰明·密（马特·达蒙 Matt Damon 饰）生性喜爱冒险，然而半年前的丧妻之痛令他至今无法释怀，儿子迪伦和小女儿洛希同样不能适应失去母亲的生活，迪伦因偷窃和阴暗的美术创作导致被学校开除，本杰明没有听从哥哥邓肯的建议，拒绝从新的爱情中获取乐观心态，也放弃了专栏写 作，筹划和儿女换到全新的环境继续生活。而本杰明的新家居然是一座荒废的动物园！因为看到了洛希和动物的友好接触，本杰明决定接收这座还收留着众多动物的野生动物园，并带领管理人凯莉（斯嘉丽·约翰逊 Scarlett Johansson 饰）率领的
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男孩托马斯（迪伦·欧布莱恩 Dylan O'Brien 饰）在电梯中醒来，奇怪的是他除了名字之外什么都记不得。当电梯打开，他来到了一个陌生的地方“林间空地”。这里四周被高大的石头墙包围着，墙内住着许多男孩，有纽特（托马斯·桑斯特 Thomas Sangster 饰）、查克（布雷克·库珀 Blake Cooper 饰）、米诺（李基弘 Ki Hong Lee 饰）等人，他们都被困在迷宫里，而墙外还有一群巨大的怪兽威胁着。一天，电梯为他们送来了一个女孩特雷莎（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodela